“复方丹参滴丸”带来的启迪

绽放

关于中医的争论此起彼伏，谁对谁错，孰是孰非，可能永远都不会有答案。看看有关复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评方面的帖子吧，或许对我们认识中医有点帮助。


复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路
http://www.39.net/disease/xxg/zyzy/210880.html


　中药在其长期的临床应用中，对某些病症有西药所不可代替的治疗效果，但目前我国中药在国际中草药市场上的占有额只有3%，可见中药尚未真正走向世界。中药质量的不稳定与中药质量标准不能完全控制是中药难以走向世界的关键之一。
　　复方丹参滴丸是天津天士力集团有限公司研究的新药。1993年获得国家新药证书和生产文号。在原国家科委的支持下，1997年12月9日该药正式通过美国FDA的新药临床研究审评(即IND审评)，并直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。下面拟以复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路，讨论中药质量标准的现代化。
　　一、前景
　　1996年，国家科委启动"九五"中药现代化科技产业行动计划，其中一个重要的内容，是对优良中成药品种进行现代化国际化研究，力争进入国际市场。目标是要筛选出若干个中药制剂，争取以治疗药物的身份进入国际医药主流市场。复方丹参滴丸就是在这一背景下作为药物申报美国FDA的。 二、美国对中草药的普理法案。
　　1906年，美国颁布了《食品与药品法》，1938年又颁布了《食品药品化妆品法》。这两项法律均禁止将草药作为药品销售。规定凡是要作为美国药品，必须经过美国FDA报批、检验，要标明药物的成分和定性定量指标，要有23项包括临床试验的申报材料。
　　1993年6月18日，联邦政府公告《食用补充品预告管理法》。FDA准备将维生素、氨基酸、草药及其它保健食品等列人食品添加剂加以管理。由于FDA对食品添加剂的安全性要求较高，实际上增加了草药制品进入美国市场的难度。
　　1994年10月25日，美国参、众两院分别通过了《食用补充品健康与教育法》，并经克林顿总统签署发布。该法明确将维生素、矿物质、植物及其制成品、氨基酸等健康食品(HEALTH FOODS)列入食用补充品管理，即把中草药列为"食用补充品"(DIETARY SUPPMMENT)(中国传统医药国际交流中心翻译；向美国FDA申请药物及食用补充品指南，(P1～4)，否定了FDA将此类食用补充品列为食品添加剂的规定。该法对作为食品补充品的成分要求应符合下列条件之一：
　　1、该成分未经化学改造并存在于原来的食品中。
　　2、该成分曾经被使用，或具有其他以建立的安全实验的数据，证明在正常使用情况下，该成分具有一定的安全性
　　3、 在准入市场75天之前提供安全性资料。
　　该法允许在食用补充品的标签上作一些有关营养的说明，但只限于说明该食用补充品有如下好处：
　　1、 对因缺乏某一营养素致病有益处
　　2、 被认为对人体结构或功能有一定影响
　　3、 能维持人体结构或功能的作用
　　4、 使用后对人体可达到一般好处
　　这些说明应在该食用补充品上市30天之内通知FDA，但无需事先征求FDA的同意。该法还要求生产厂家执行GMP，如需要，FDA可要求说明产品的有效期限。同时，美国还在国家卫生研究院设立食用补充品办公室(ODS)，进一步探讨食用补充品对改进人体健康，预防慢性疾病，减少其发病率，如心脏病、癌症、出生缺陷、骨质疏松症、白内障或前列腺病等的可能性。
　　目前，美国FDA以不再要求中草药产品是已知结构的单体纯品。可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的混合物。
　　三、推动中草药剂走向国际市场的选择标准
　　1、 疗效肯定的中药制剂
　　2、 其剂型易于为国际接受
　　3、 组方比较简单
　　4、 制剂工艺比较先进
　　5、处方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。
　　四、推荐复方丹参滴丸作为突破口
　　复方丹参滴丸有以下特点：
　　1、组方简单 只有3味药，即丹参、三七、冰片
　　2、疗效肯定 药效实验表明该药有扩张冠状动脉血管，增加冠脉流量，舒张血管平滑肌，降低心肌耗养量防治心肌缺血，抗血小板表面活性和聚集作用。并且有显著的抑制脂质过氧化和抗氧化损伤，消除氧自由基及使SOD活力增加，降血脂和抗衰老的作用。经中国人民解放军总医院、天津中医学院附属医院、北京军区总医院等1000余病例临床验证证明：该药具有疗效高、作用迅速、服用方便、胃肠刺激小等特点，可用于冠心病心绞痛的预防和急救。该药对心绞痛总有效率为95.3%，心电图改善总有效率为62.2%，并有抗动脉粥样硬化、降血脂、抑制血栓形成、预防心肌梗塞复发等作用。长期服用对患心、肺、肝、肾及血尿便未见异常改变和不良反映，是目前预防和治疗冠心病、心绞痛的理想药物。
　　3、剂型先进、易接受 滴丸舌下含服与片剂相比，体积小，起效快，易于携带。
　　4、制剂工艺先进 滴丸中丹参是用现代技术提取，其主要有效成分为水溶性丹参素，而不象一般片剂中是用乙醇提取丹参得酯溶主要成分丹参酮类。三七是用水提取其中的三七总皂甙，而不象片剂中三七是用原药材研西粉末。冰片量也较片剂大为降低，可减轻胃肠道不适的作用
　　5、方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。
　　丹参中水溶性成分丹参素为该药材中主要有效成分之一，三七中主要有效成分为三七总皂甙等，得率率为4.42%。
　　6、 复方丹参滴丸中申报FDA和现有质量标准的比较表
　　五、中药质量标准的现代化

项目	申报FDA的质量标准	我国新药质量标准	复方丹参片质量标准
鉴别	1.3味中药均做鉴别。 2.提供HPLC指纹图谱。	仅做丹参素和三七皂甙R1鉴别。	做丹参HA、冰片三七皂甙
a	1. 有含量测定上下限度规定。 2.用HPLC法测定丹参素和三七皂 3.用GC法测冰片含量。 4.用比色法测三七皂甙含量。	1. 含量测定限度只有下限，为每粒滴丸含丹参素不得低于0。13mg. 2.用HPLC法测定丹参素含量。	无
a	1.有含量均匀度检查。 2.有重金属的农药残留量检查。 3.有原材料、半成品质量控制指标(建设中药材种植基地，保证原药材质量)	无	无

①中国药典收载的中药材多数只规定含量下限。例如麝香含麝香酮不得少于2.0%；洋金花含生物碱以东莨若碱计算，不得少于0.03%；黄茂含黄茂甲式不得少于0。04%
　　② 部标准进口药材西洋参含人参总皂甙为5-10%。
　　③ 食毒性成分药材通常有上下限。例如马钱子含土的宁应为1.20-2.20%。
　　中药制剂：
　　①含毒性成分中药制剂已规定上下限。例如九分散每包含马钱子以土的宁计，应为45-5.5mg；止咳宝片每片含吗啡以无水吗啡计，应为1.35-1.65mp；止咳灵注射液每IInl含东首著碱应为400一100ug。万氏牛黄情心丸中含朱砂以硫化汞计，应为4.6-6.0%。
　　②中国药典中大部分中药制剂尚无含量测定项，部分有含量测定项的中药制剂只规定下限。例如银黄口服液每lrnl含金银花提取物以绿原酸计，应不低于10.8mg；含黄苓提取物以黄羊式计，应不低于21.6mg。
　　中药新药制剂：
　　①中药新药制剂通常要求有含量测定项，但大多数只规定含量下限，只有含毒性成分的中药制剂才规定上下限。
　　② 申报中药注射液的新药要求有含量的上下限规定。
　　以上几种形式可以看出，只有含毒性成份的中药材及其制剂以及个别资重药材和中药新药的注射剂，才要求有含量的上下限规定，大多数中药材及其制剂，包括申报新药的中药制剂只规定含量的下限，甚至没有含量测定项。
　　含量测定项没有上限的质量标准，可能会使报新药时做的药效试验和临床试验效果很好。有可能是在超过限度很高的含量测定结果下做的试验，但在实际生产投料时则用刚过下限的药材，就造成疗效下降的情况。虽然可采用控制总的原药材的处方量来稳定产品的疗效，但众所周知，我国药材本身的质量标准含量可相差很多，而且也只控制下限，或无含量测定项。因而，平时生产的产品的临床疗效达不到报新药时水平的现象时有发生。而且，无含量上限的产品还可能造成各批产品之间疗效不稳定。因此，规定中药制剂的含量限度的上下限是稳定质量与国际惯例接轨的重要方面。
　　2.建立多药味、多组分的含量测定和鉴别方法问题。中药制剂多为复方制剂，其中每味药材也是一个小复方，均含有多种化学成分，常常都共有临床疗效。有时甚至具双向调节作用，很难确定某一化学成分为唯一有效成分，或某一味药材为唯一有效药材。为了控制中药制剂质量的稳定性，应以中医药理论为指导，按君、臣、佐、使，选择君药或其他药材为对象，用现代科学技术对其中一些具有生理活性的主要化学成分，作为有效或指标成分，建立含量测定项目，评价药物的内在质量，定量监测中药制剂质量是否达到标准，是否稳定。但目前含量测定控制的化学成分偏少，除含毒性药材制剂必须有含量测定控制指标外,一般制剂通常只测定1个或2个化学成分的含量，这是不够的。应建立尽可能多的按君、臣、佐、使程序排列的药材所含化学成分的含量测定方法，也就是要多组分的含量测定。这在色谱和其他现代科学技术快速发展的今天已经具备一定的可能性。目前应选择组方药味较少(例如选择4-5味药以下)，处方中单味药化学成分易于通过色谱等技术分离，并可测定含量的中药制剂作为突破口。复方丹参滴丸只有3味中药，每味药均研究建立了含量测定方法，因此，它易于为美国FDA所接受。
　　关于鉴别，中药制剂由多味重要、多种成分组成，如果组方中有4味以上的话，很难作到每味药都进行含量测定。因此，对于鉴别项目，应尽可能作到每味重要都要做鉴别，特别对方中的剧毒药、贵重药、君药、臣药必须做鉴别。采用方法以色谱法为主，也可蒹用其他合适方法。除常用的薄层色谱、气象色谱、高效液相色谱外，毛细管电泳将是鉴别中药制剂很有发展前途的方法。甚至还可规定主要有效成分之间的色谱面积比例作为鉴别和准含量测定的的标准，这些都是值得研究并加以开拓。复方丹参滴丸还提供了HPLC指纹图谱，作为3味药中主要有效成分的检出依据，这是很有意义的标准。
　　3.研究制订中药制剂的中药材、半成品、成品的质量标准或质量控制方法
　　为了控制最后成品的质量稳定性，必须从原材料开始经中间体(半成品)直到成品都建立质控体系。在药典或国家标准中，原材料有的虽已有标准，但由于其含量测定项多数未建立，已有含量测定的，也往往是只有含量限度的下限而无上限。为此，有必要建立中药制剂所用原材料的内控标准，应有含量含量测定项目的上下限。复方丹参滴丸的原药材单身和三七已着手建立定点的原药材生产基地，并按GAP要求制定SOP，包括选种、种子种植、田间管理、收割、存储、加工等各个环节的规范标准，以保证原药材的质量稳定。只有从原药材质量规范化抓起，并制定出主要成分的含量方法极其上下限要求。从中药制剂的药材源头控制质量，才有可能使半成品和成品的质量符合标准。
　　半成品质量控制往往为中药制剂质量标准制订者所忽视，实际上这是保证药品含量稳定的重要步骤。以原药材质量控制为前提，加强半成品质量监测以保证中药制剂最后成品的质量稳定，这是我国中药制剂走向世界所必须的步骤。
　　4、增加或加强重金属和农药残留量等有害物质的检查
　　这方面美国和我国的食品标准中有一些规定可供参考，这里从略。





[ 本帖最后由 绽放 于 2008-8-30 09:27 编辑 ]

绽放

天士力复方丹参滴丸通过美国FDA-IND的启示
http://drug.91.cn/zytd/zydt/gjdt/2007-06-08/158174.htm


天士力复方丹参滴丸作为治疗药申报美国FDA是非常重要的事、是好事，也是很难的事。我们国家中医药管理局的长期发展规划是“一体两化”，一体即体制改革、机制改革，内涵建设；两化是现代化和国际化。
　　什么是中药现代化？我想越是民族的，它越是国际的；国际需要我们民族的，那就是有中国特色的生命科学。中医药科学是不可忽视的领域，中医药要更好地服务于全球，当前，的确存在要克服低水平的重复。这里我想说明一个问题，大品种要靠大学共同努力培养，大品种往往是大项目所出的结果，通常必备条件是：首先是技术含量高；二是技术知名度高；三是销售额高。这三者缺一不可，而且三者顺序是技术含量高为第一位。这次大会就是扩大复方丹参相关制剂的技术含量，这种交流、学术研讨是非常有意义的。
　　1998年复方丹参滴丸进入FDA，通过药学、药效论证，通过IND预审进入临床。1998年复方丹参滴丸通过FDA被评为1998年医药科技十大新闻之一，当时有许多条中医药申报，我们把这一条放在重要位置，确定为十大新闻之一。进一步临床也同意在我国进行相关临床工作，我到中医研究院西苑医院观看了GCP建设。作为临床试验筹备一个点，我以为GLP、GCP规范建设是一个目标，也是一个过程。我在日本学习的后慕省东海医学部，它并没有获得GCP，但它可以拿出符合GCP规范临床资料，所以我的理解这既是个目标也是个过程。在座各位大多是老师、老朋友，同时可以照样参与提高我们临床研究质量。最近为克服低水平重复，我们国家药品监督局采取很多措施，现在让我们拿出符合FDA要求的临床资料，还是有相当难度的，所以这件事是很重要的事，也是件很难的事。我们要充分估计它的难度，所以也就需要医药业界、产业界，更需要我们中药产业界中有企业家风范者来带头做这件事。陈司长讲申请数量不断增加，包括美国搞的叫替代医学，我还不大同意，按WHO任务，1997年我花1个月时间考察替代医学，替代医学给我感觉还刚刚起步，当时还未见到重头论文。但这种民间行为受到政府有关部门的重视，也正在发展。它向我们进行挑战，所以良好机遇与严重挑战是并存的，我们应该很重视。
　　复方丹参滴丸作为一个MODE将要通过FDA，走向国际市场。应是全体医药界科研人员合作，也就是说中药产业界与在座科研人员、临床工作者的一个合作，希望我们大学都来参与，都来关心、支持这件事。能够在不久作为一个我国治疗药物真正进入国际市场，我预祝这次研讨会圆满成功。谢谢大家！

中国工程院院士    中医学会副会长  王永炎

　　（根据录音整理，标题为编者加）







[ 本帖最后由 绽放 于 2008-8-30 09:32 编辑 ]

绽放

对中医没什么研究，只感觉复方丹参滴丸的路子是对的。



复方丹参滴丸的质量研究

复方丹参滴丸治疗冠心病的药理研究与临床应用

天士力复方丹参滴丸多元指纹图谱检测方法中药指纹图谱| 39康复网| 医源世界

复方丹参滴丸对老年大鼠心肌缺血再灌注时心肌细胞凋亡的干预作用

冠心丹参滴丸的薄层鉴别研究探讨

利用激光扫描共聚焦显微镜观察丹参滴丸对乳鼠心肌细胞缺氧的保护作用_ ...。。。。。。。。


还有很多很多有关丹参滴丸的研究
要是我们的中药都能象复方丹参滴丸，那就是中医真正的春天。
当然中医不仅仅是中药，但科学精神应该是一样的。

[ 本帖最后由 绽放 于 2008-8-30 09:48 编辑 ]

seawater

在中药的规范化上是可以部分的走这条路的。但是在中医理论和中药的民间使用上，应该使用古法。但是对药材的生产加工运输储存应该可以做到更精确，更绿色，更有可操作性。中医实际就是一种文化。从采集，处理加工，储藏，使用，用法等都是一种中国文化的体现。但是在现在的时代下。保持住根本的流程，同时用现代的技术让中医的采集，处理加工，储藏更符合现在的人们的要求。比如减少不必要的副作用，对其成分的更细的了解。对一些机理的更微观的认识。
但是不要丢了中医的流程和熬制文化。让中医活在民间。

vivi_cn

恩，学习一下。

litalan

国内有不少，不只一家。不过这些严格算的话应该是西药，西药开发也是在植物提取后，再搞人工合成的。不是以草药为原料就算中药。
现在这样作中药的很多，国内也提倡，实际早已走入歧路，完全模仿国外草药的开发思路，开发的人本身完全不懂中医。
当年国内有2个药拿到了fda ind，老实说是骗人，因为你不去作真正的临床实验，这样ind就没有任何意义，这些都是10多年前的事。能够申请到IND，当然也不容易，对我国来说是第一次，真正按照国际的要求去作了一分申请资料，当然也是包给老外作的，当年国人确实是啥都不懂，这也实事求是。但能够申请到只说明2个问题，第一，这个药FDA相信是比较安全的，可以进入临床实验，不会吃死人。第二，申请资料大致符合FDA标准。就这2点。
申请了Ind后，这两家公司得到了国家非常多的科研经费资助，退税等等，可能10年后的今天还享受一部分优惠政策。
我当年参与了其中一家公司FDA项目的评估，在是一家外资医药咨询公司，刚进去正好有这个项目。当年报告很好看的，前景远大，当然这是为了适应这2个公司和国家相关管理单位的面子工程，85％属于放卫星。
实际当时无论国家部门还是相关单位自身很清楚，根本不可能去真正展开临床实验，按照FDA标准，绝对无法通过的，欧美完全按照西药的标准，中药是不可能通过的，成分，效果，起效等等有无数的说不清，也达不到西药的疗效要求。
但是为了面子，为了申请国家补贴，退税，科研经费，就有之后无数年的欺骗。痛心啊。

不想指责这2家公司和国家部门，当年他们确实走了国内第一步，已经很不容易。

但是按照西药方法开发中药，是不可行的，就好比用西方的规则来解决国内的问题，最终无法解决。因为2者标准完全不同。当年是国内部门希望有中药能够进入国际市场，才会放这样的卫星。你看后来还有吗？因为严格按照西药的开发标准，中药就是效果不佳的。西药是要求你下去就要有明显效果的，所针对的很多生理指标都要可检测的，中药无论如何做不到，这不是中药的特长，成分无数，也无法检测。我们现在所提出的可检测，只是指我们目前水平可以达到的，很多检测出来也没用，绝大多数成分是没本事检测出来的，这些反而可能有用。所以这个问题非常复杂。
真正要中药现代化国际化，必须植根国内，先要有国内的科学标准，最终按照我们自己的标准国际化。现在国内连自己中医药都要去怀疑，还怎么谈国际化？
中医实际就像中国足球一样，从头的发展方向就是错误的，必须按照中医体系去和西医分开发展，走自身的体系。因为走目前的中西医结合，实际就是90％西医解决问题。中医已经没有接班人了，很遗憾。虽然我不是搞中医的。
复方丹参的这么多科研项目，绝大部分都是为了应付国家部门检验，因为拿了科研经费，国内的科研LZ也是了解的，搞中医药科研的更都是自己人，别的领域的，你跟本不懂，水分非常多。
说这些只是想让LZ了解一件事，不要相信媒体，没有真正进入国际市场，中药国际化永远都是假的，自己吹得再多也没用，别人不承认。

火秋

什么是中药现代化？我想越是民族的，它越是国际的；国际需要我们民族的，那就是有中国特色的生命科学。中医药科学是不可忽视的领域，中医药要更好地服务于全球。
－－－－－－－－
是的。我们要保存我们中医的特色。自己的绝活不能丢啊。

litalan

当年国内的专家非常糟糕，他们实际没有评判资格，因为当年他们本身根本不了解国际的药物评审标准，也没有搞过啥现代化的药。后来看他们写的文章，真是哭笑不得。大道理一堆，问题永远解决不了。
现在法规大家都懂了，也确实有不少项目，就是国内医药科研水平还比较差，没有办法，也非常缺少资金。
最后想为前药监局长，被枪决的郑局长说句话，没有他开放的国际化的思路，没有中国医药的今天。他以前不是官员出身，是业内人士，所以很多发展思路是对的，但速度过快，不塌实，最后管理出现了很大问题。但我想说他罪不致死，很遗憾。比他该杀的人多得多。
当年把卫生部和药监部分开花了很大力气，就是为了向国际医药管理发展模式学习。现在反过来又合并，而且药监隶属卫生部下，这是倒退，体制监管上都会出问题。就像法院和检察院是并行关系，不能隶属。
因为国内医药最大问题是在医院，在医疗保险，主要是卫生系统的问题。药监有问题，但是内部管理问题，不是体制问题。制药企业是按商业模式运作的，卫生系统是按行政体制运作的，一旦行政体制凌驾于商业企业之上，医和药实际差别很大，卫生部的人大部分根本不懂药，如何发展？目前国内药物科研基本属于停顿状态，前景黯淡。

绽放

无语。。。。。。。。

想起了许巍一首歌的歌词

《你》

开始所有东西都还没有意义
你赐我一套真理以后我就跟着你
这是天那是地
这是我那是你
人和事情与理
都合乎你旨意
你说出来就存在
你造出来就崇拜
你说存在就存在
你叫我爱我就爱
教我你的真理
除了那些怀疑
一偏离你的轨迹
这个世界就窒息
你是天你是地
我不是我自己
人和事情与理
都要靠你维系
你说出来就存在
你造出来就崇拜
你说存在就存在
你叫我爱我就爱
你说出来就存在
你造出来就崇拜
你说存在就存在
你叫我爱我就爱
你说存在就存在
你叫我爱我就爱

扬眉棍

实践是复杂的，但并非没有正确道路。这就要求领头的人要有各方面的知识，才能明了各种道路的优缺点和对错。不管中医以前有多少成功经验，现代医学（所谓的西医）的成功经验更多，更符合我们所处的时代。盲目排外是要自我灭亡了。
与时俱进不是口号而已。

暗黑胖子

原帖由 扬眉棍 于 2008-9-3 04:42 发表
实践是复杂的，但并非没有正确道路。这就要求领头的人要有各方面的知识，才能明了各种道路的优缺点和对错。不管中医以前有多少成功经验，现代医学（所谓的西医）的成功经验更多，更符合我们所处的时代。盲目排外是要自我灭亡了。 ...

恩
你这不算是口号
是别人都不懂的“真知灼见”